百济神州马菡：满足全球化药物安全标准，最大化护患者安全
来源：网络 发布时间：2024-05-09 10:53 阅读量：8619 会员投稿
回顾往昔新药研发的历程，可谓是一段用生命和健康的教训谱写而成的药物警戒史。20世纪50年代发生的沙利度胺的惨案，表明药物监管制度的不健全、对药物安全性特征了解不足会对公共健康造成巨大影响，该事件也加速推动了全球药物警戒的卫生立法。
而就在2023年11月底，美国FDA宣布调查靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗后患者出现T细胞恶性肿瘤的严重风险，调查对象涉及所有已批准上市的CAR-T产品。目前虽尚未充分探明其中的科学及因果关系，但此事件也犹如对行业敲响警钟，提醒将患者安全始终置于首位，且针对患者安全的监测应贯穿产品的全生命周期，包括上市后阶段。
百济神州高级副总裁、首席药物安全官、全球患者安全部门负责人马菡（医学博士、分子病理学博士）这样总结药物安全工作最重要的价值：“我们需要更积极地介入新药研发，基于科学的洞见，在新药进入临床试验时，就要制定不良事件监测及处理的计划，并不断根据临床数据及其他新信息优化方案。”
她还强调，药物安全从业者将自己只定位为“合规的执行者”是远远不够的，而应该也是产品的研究者、其他研发部门的密切合作者和患者安全的守门人。
据介绍，百济神州已经搭建了可以同大型跨国制药企业比肩的全球患者安全团队和工作流程，同时由于“去CRO化”，公司依靠自建团队对安全工作的执行效果和数据合规有更强的把控与信心。
百济神州诸多基于全新机制的管线布局，以及创新药的全球临床开发策略，意味着马菡带领的全球患者安全部门，将面临繁杂、庞大且要求更具前瞻性的工作任务：他们需要在满足不同国家和地区监管机构关于药物警戒及患者安全的合规要求基础上，统筹好来自全球临床研究中心的数据，围绕这些潜在“同类首创（First-in-Class）”和潜在“同类最佳（Best-in-Class）”产品，通过持续的数据收集和科学的见解产出，更早、更科学地参与新药开发决策，并在百济神州产品的完整生命周期中确保其安全性。
最重要的行动宗旨是保护患者
药物警戒或患者安全等部门是医药企业内设机构中为数不多能够接触患者个案以及总体数据的部门。马菡认为，全球患者安全部门在临床试验中最重要的行动宗旨是保护患者，将其获益最大化、风险最小化。为实现这一目标，在数据搜集方面，百济神州全球患者安全部门绝非被动等待，而是在早期制定临床试验方案的时候，就要以终为始，提出数据搜集办法、搜集范围等具体建议，以便及早捕捉到安全信号，尽量避免严重不良事件的发生。比如，一款产品在动物实验中已发现其对受试动物的血液系统会造成影响，那么在临床试验中就需要按一定周期对受试者的血液数据做重点监测；如果在动物实验中有肝毒性的改变，那么转氨酶等数据在临床研究中就需要更加频繁地被采集，并制定相应的风险管控计划。百济神州全球患者安全团队不仅和公司研发部门的其他团队始终保持紧密的协作，也会提前和临床试验的研究者充分沟通，对患者的相应反应做更密切的监测。马菡表示：在风险评估中，不能只看数据表象，应进一步分析真正的临床意义。比如患者如果出现白细胞减少的情况，团队会尽快分析这是否更容易让患者发生感染或者更严重后果。对于全新机制的候选产品，其安全性往往更加难以预测，早期的数据也比较少，提早介入分析全新机制相关的研究，不断加深对其的理解变得尤为重要。“我们在候选产品进入临床前，就开始了对相关数据的分析，以便对潜在发生的安全性问题提前做好准备。”马菡表示。“基于此前的分析，临床启动后从第一位受试者用药开始，药物的安全性表现监测工作就正式开始了。”她强调，临床早期阶段的安全监测工作侧重于理解每一个案例，与临床鉴别诊断有很大的相似性。随着试验的推进，临床数据会逐渐累积。“受试患者会伴随一些肿瘤引发的其他症状以及其他基础合并症，这时我们就可以对一些数据进行定量的分析，来识别哪些不良反应和试验药物高度相关，排除无关信号的干扰，加深对药物安全性的了解。”她说。她透露，百济神州全球患者安全部门通过和临床运营部门以及医学部密切合作，始终同研究者保持紧密的联系，流程逐步成熟完善，争取最短时间协助研究者制定患者监测、疑难问题的诊断和治疗的详细方案，必要时在不良事件发生后几天即可完成这些工作。值得一提的是，在肿瘤药物的临床试验中，药物安全部门还会和外部专家合作，比如心脏病和药物性肝损伤等领域的专家，以应对安全性相关的疑难杂症。“我们要做的不单单是提醒临床研究中多大比例的患者会有风险，还要分析出哪类患者会有更严重的后果，什么风险因素会导致这样的后果，以及处理的预案。比如在临床数据比较充分的情况下，我们会分析不良事件是否和剂量有关，如果有关，则需制定调整的方案。”马菡说。致力于用科学指导数据收集、用数据得出科学洞见、以洞见更好地支持临床医生和患者——这是马菡对百济神州全球患者安全部门工作核心的概括。
搭建满足国际监管要求的高标准系统
目前，百济神州的产品已在全球多个市场开展临床试验或获批上市，最具代表性的是其自研BTK抑制剂百悦泽?（泽布替尼），已在全球超过65个国家或地区获批上市。这意味着百济神州有义务向所有布局的国家或地区的监管部门上报不良事件数据。为此，百济神州搭建了满足全球化发展要求的药物警戒系统和工作流程。“在国际多中心临床研究中，对产品的安全性信号分析时不能局限于单一国家和地区。来自各地的数据会汇集到公司的全球患者安全数据库，经处理分析后，描绘产品安全情况的全景，制定出产品的全球策略。”马菡表示。“基于ICH（国际人用药品注册技术协调会）的指南，在产品的安全科学层面，全球共认同一标准。在具体执行时，还需因地制宜满足各地监管机构的要求。”她说。马菡还特别提到，百济神州不依赖CRO，而是依靠公司内部的全球临床运营团队，此举能更好地确保临床研究的质量和效率。目前，患者安全团队遍及中国、美国、欧洲、东南亚等多个国家或地区。“百济神州对执行效果和数据的合规有更强的把控。”前不久，百济神州的全球患者安全部门接受了多个国家药品监管机构的核查。马菡介绍说：“百济神州全球患者安全部门的各个工作环节都经过了核查，几百份文件都会仔细地看。出于对患者的保护，FDA会特别关注公司对于安全风险反应的及时性，比如在临床试验中，每一次出现安全风险问题有没有及时更新必要的临床文件、告知研究者和监管机构以及在患者的知情同意书上更新等。”根据相关法律法规，在包括安全数据的收集、报告及储存，安全信号分析、针对安全风险的沟通等方面，监管机构对制药企业均有严格的要求，并期待药企在各方面都有相应的举措并能够记录在案。“和药监部门的交流过程中，我们看到了对方的尊重和肯定，同时也积累了经验看到了进一步完善的机会。”马菡骄傲地说。在激烈的全球新药研发竞争格局中，百济神州正逐步凭借差异化创新优势突出重围，而安全性也是产品展示差异化优势的重要体现。“我们要求团队真正理解百济神州产品在有效性和安全性上的差异化优势。”她说。比如，在第一代BTK抑制剂亿珂?（伊布替尼）的先发优势下，百济神州的百悦泽?仍然从增长潜力方面展示了强劲的竞争力，缘由之一就是百悦泽?在安全性上的优势。在全球3期临床试验ASPEN和ALPINE中，百悦泽?对比亿珂?展现了更好的安全性和耐受性，尤其在心血管安全性方面。在百济神州的血液学管线中，潜在同类最佳BCL-2抑制剂sonrotoclax和全新作用机制BTK CDAC药物BGB-16673也得到了更多关注。在其研发过程中，全球患者安全部门始终与临床开发团队保持着密切的合作。对于全球患者安全部门在百济神州未来的持续创新中所能发挥的作用，马菡充满信心。在她看来，对于百济神州正在探索的CDAC、ADC、细胞疗法、mRNA药物等热门的前沿疗法，全球患者安全部门有很大的空间可以施展拳脚。“每当有新的项目启动，我们都需要研究其机制以及毒性和机制的关系，还会去研究其它公司同类产品的安全性数据，分析该类产品已暴露的安全性问题是和其产品本身有关还是与机制有关，以此调整自身产品的开发策略。”马菡说。
打造患者安全守护铁军
马菡坦言，全球患者安全部门取得的成绩要归功于团队人才的共同努力。“真正做到未雨绸缪并不容易，除了在科学层面要有专业的积累，还需有能力将其转化为支持临床开发的战略性决策。”据介绍，百济神州全球患者安全团队由安全科学员、临床医生和具有多元背景的药物警戒专业人员组成，大部分具有生物医药、药物警戒或临床医学背景，且在全球多地有执业经历，包括马菡本人在加入制药行业之前，也有过数年的肿瘤临床工作经验。“具有良好的医学知识储备，才能联系药物机理和临床数据分析出药物风险因素和特征，并添加到风险管控文件产品说明书中。”马菡解释道。除了专业知识的储备，沟通技巧也是全球患者安全团队成员在不断提升的重要能力。她认为，在团队的内部培训中，沟通能力和科学知识应得到同等重视。这是因为患者安全团队成员分布在全球各地，涉及与多部门的合作，还要联系研究者和患者，及时共享全球的数据、将科学的见解运用到临床研究，并最小化已知风险，离不开专业的沟通技巧。此外，对患者安全工作怀有持续学习的自驱力和热情，以及具有批判性的思维，也是马菡在招募团队成员时看中的素养。“在面试时，我们就会考察应聘者能否分析出信息表象背后更深层次的原因。因为在相似的学术背景下，全球患者安全工作做得好与不好的差距可以很大。该领域有很大的发挥余地，真正对此有兴趣的人才可以挖掘得很深。平时我们部门也会组织很多培训，让人才的发展能够紧跟监管和产业环境的变化。”她说。据悉，百济神州全球患者安全部门的成员既有来自于大型跨国药企，也有来自于其他生物制药或生物科技公司的背景，他们具有丰富的经验，希望和百济神州一起快速成长，为患者寻求更安全、更可及的治疗选择。马菡相信，这样的团队同时具有灵活性和高效协作的能力，将是一支守卫患者安全的钢铁之师。多年来始终对患者安全工作饱含专注与热情的马菡认为，患者安全人员有更广阔的星辰大海，特别是数字化快速发展的今天，掌握大量药物安全性信息的患者安全部门有很大空间利用数据支持行业发展、更好地服务患者。她补充道，团队对数据的研究同时覆盖临床试验数据和真实世界数据两方面，而对于高质量数据的科学理解和应用，能够确保团队产出有价值的安全性洞见。“未来，我们会继续和百济神州各部门紧密携手，同时积极推动与行业伙伴、学术机构和药监部门的合作，不断提升患者安全工作的科学性和战略性，在全球范围内为更多的患者提供安全和创新的药物。”马菡表示。
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